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    氨基半乳糖诱发肝衰竭模型

    点击次数:386 发布时间:2018-11-02

    氨基半乳糖诱发肝衰竭模型

    (1)复制方法  成年大鼠,空腹12h,按1.2~1.8g/kg体重的剂量经腹腔注射D-氨基半乳糖(D-Galactosamine, D-Gal)。或成年犬或大白猪,行全麻手术,在左侧颈外静脉置管(用于给药和抽取血标本),股动脉插管监测血压,颅顶钻洞插入微传感器测量颅内压(ICP),然后将D-Gal溶于5%葡萄糖注射液中,以0.5~1.5g/kg体重剂量从颈外静脉置管处注入血管内。给药后,连续观察模型动物的一般状况,记录其中毒死亡时间,同时全程检测血压、脉搏、体温、颅内压等各种生理指标,定时抽取血液作血液和生化常规检测和肝、肾功能测定,在模型动物死亡或人为处死后,摘取其肝、心、肺、肾等脏器组织作病理检查。

    (2)模型特点  模型大鼠给药12h后,精神萎靡、活动减少、尿黄;30h后,对外界刺激的反应性降低,并逐步进入嗜睡状态,且出现不同程度的内毒素血症和肝性脑病Ⅰ、Ⅱ期表现;给药12h时,血清ALT呈显著升高状态,随后逐渐回落,14d时恢复至正常;在ALT升高的同时,TBIL、BUN和NH3水平上升,PT延长,GLU水平下降,血浆中主要氨基酸含量增加,支链氨基酸/芳香族氨基酸的比值(BCAA/ AAA)下降,脑组织中主要氨基酸含量变化趋势与血浆有点类似,但天冬氨酸和谷氨酸含量降低;给药40h时,脑电频率减慢,波幅增大,且出现典型的三相波变化;48h时,肝细胞大量坏死,胞浆呈空泡化,肝索结构不清,肝小叶中央静脉明显扩张淤血;7d时,肝细胞仍有坏死,汇管区有炎症细胞浸润。模型大鼠于2d时开始死亡,14d时存活率为20%~30%。模型猪给药18h后,ALT、AST、ALP、LDH、TBIL、胆酸(TB)、NH3、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)开始升高;18~24h后,动脉血酮体比率(AKBR)和GLU逐步下降,血液靛青绿滞留率亦随时间同步增加,血压基本平稳,但颅内压明显上升;尸解可见全部模型动物均有呈浅红色的腹水5001000ml,肝脏硬化和缩小,有多处散在出血点,肝细胞大片坏死伴出血,但在肝小叶中央区仍可见部分活的肝细胞,余脏器未见明显病变。模型猪的平均存活时间为:0.75g/kg体重剂量组为66h,1.0g/kg体重剂量组为43h。模型犬给药后的症状基本同模型猪。

    (3)比较医学  D-Gal是一种氨基糖,在肝内通过半乳糖途径代谢,具有较强的肝特异性毒性作用,可引起严重的肝细胞坏死。其作用机制主要是:与尿苷三磷酸(UTP)特异性结合形成尿苷二磷酸氨基半乳糖(UDP-Gal),同时通过磷酸化形成1-磷酸氨基半乳糖抑制尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)焦磷酸酶,导致UTP含量降低,UDPG严重减少,进而抑制肝细胞内核酸、蛋白质和糖原的合成,破坏肝细胞膜系统的完整性,使大剂量的Ca内流,导致肝细胞坏死。此外,通过导致内毒素血症、耗竭谷胱甘肽、激活肝巨噬细胞释放TNF-a等途径也可加重肝细胞损伤。采用D-Gal复制急性肝衰竭模型,常选用的动物为大鼠,也有选用犬和猪。前者通常采用腹腔注射途径给药,剂量在1.2~2.3g/kg体重之间,后者则采用静脉注射途径给药,剂量为0.5~1.5g/kg体重。D-Gal给药剂量与动物肝损伤的性质、程度、存活时间显著相关,而麻醉剂品种的选用和实验前禁食时间的长短同样会影响肝毒性的发挥。如麻醉药物氟烷与D-Gal有毒性协同作用,实验前禁食12h能增加D- Gal的肝毒性等。本模型的主要优点有三。其一,模型动物体征表现、生理生化指标、病理特征与临床病毒性肝衰竭较相近;其二,对肝组织具有比较专一的毒性作用,除脾、肾组织处仅可见轻微充血或出血外,对其他组织均无明显影响;其三,模型复制成功率高,重复性好,存活时间适中,且有的可逆性,适用于多种实验目的的治疗研究和疗效评价。但是,由于D-Gal价格昂贵,故其应用受到限制,尤其对于大动物如犬或猪的模型复制,剂量需求大而导致实验开支过高,这也许是该模型多见以大鼠作为造模动物对象的主要原因。

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